Pharmacologie et toxicologie de la 3,4-méthylènedioxymétamphétamine (MDMA, ecstasy)

La MDMA (3,4-méthylènedioxymétamphétamine, Ecstasy) est une drogue psychostimulante largement utilisée par la population jeune, principalement pour ses effets dits "entactogènes". Favorisant principalement la libération aiguë et massive de sérotonine et de dopamine, la MDMA inhibe également leur recapture et présente un mécanisme d'action complexe. Sa toxicité aiguë, dont l'hyperthermie et le syndrome sérotoninergique caractéristiques, est liée à ces propriétés pharmacologiques. A long terme, la MDMA présente une neurotoxicité atteignant essentiellement les terminaisons sérotoninergiques, largement documentée chez les rongeurs et les primates, mais encore contestée chez l'Homme. Le métabolisme de la MDMA est complexe et implique deux grandes voies métaboliques : O-déméthylènation CYP2D-dépendante formant la HHMA (3,4-dihydroxyméthamphétamine) et majoritaire chez l'Homme, ou N-déméthylation CYP1A2-dépendante formant la MDA (3,4-méthylènedioxyamphétamine) et majoritaire chez le rat. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à l'influence du sexe et du régime alimentaire sur la toxicité aiguë de la MDMA chez le rat. Par une étude des doses létales 50 (DL50), nous avons montré une sensibilité accrue des mâles par rapport aux femelles, ainsi qu'un rôle du régime alimentaire, en corrélation avec l'activité microsomale du CYP1A2 hépatique. L'examen des concentrations plasmatiques de la MDMA et de ses métabolites en CL/SM a également montré une corrélation entre la concentration de MDMA, le rapport de la concentration en MDA à celle-ci, et les DL50. Ces résultats suggèrent qu'une différence d'activité du CYP1A2 puisse être à l'origine de l'influence observée du sexe et du régime sur la toxicité aiguë de la MDMA, avec une toxicité plus importante de son métabolite MDA. Ces observations se rapprochent du sex-ratio de mortalité par intoxication aiguë à l'Ecstasy (4 hommes pour une femme) rapporté chez l'Homme. (Résumé d'auteur)