Tolerance and physical dependence to a short-acting benzodiazepine, midazolam (1990)

FRANÇAIS :
Le but de cette étude était de tester la dépendance aiguë et chronique du rat par le midazolam, benzodiazépine à action ultra-rapide, approuvé comme sédatif intraveineux en 1985, lipo et hydrosoluble ayant une demi-vie de 1-3 heures chez l'homme et de 0,5-1 heure chez le rat. Quatre groupes de rats ont reçu chacun un traitement différent: subaigu (4 doses / jour de 120 mg / kg, pendant 3 jours), chronique (l'un à 2 doses par jour de 12Omg / kg pendant 3 semaines, l'autre à 2 doses / jour entre 120-180mg / kg pendant 5 semaines) et aigu (1 dose de 120 mg / kg). L'état du système nerveux central était apprécié suivant l'activité motrice, les signes de sevrage évalués par les altérations motrices et comportementales et l'estimation de la tolérance basée sur l'efficacité du midazolam dans les traitements aigus ou chroniques. Les signes de sevrage étaient présents chez le groupe subaigu et augmentés chez les deux groupes chroniques; la tolérance était significative chez les deux groupes chroniques. L'intensité de la tolérance et de la dépendance physique pour le midazolam chez les rats, est augmentée en fonction des doses et de la durée des traitements.
ENGLISH:
Midazolam is a new ultra short-acting benzodiazepine whose physical dependence properties have not been well characterized. Our laboratory has demonstrated previously that physical dependence to the long-acting chlordiazepoxide in the rat is inducible by a single intoxicating dose, whereas maximal dependence required chronically equivalent maximally tolerable dosing b.i.d. for 5 weeks. Based on the methods developed in our laboratory to quantify benzodiazepine intoxication and withdrawal, Trs were designed to evaluate midazolam's capacity to induce dependence in the rat after definable acute (120 mg/kg p.o.), sub-acute (120 mg/kg q.i.d. x 3 days) and chronic (120-180 mg/kg bid. x 5 weeks) dosing that was near maximally tolerable. A single dose of midazolam failed to produce withdrawal signs. Tolerance and dependence increased as a function of midazolam dose and duration of Tr.