Mechanisms of fatal opioid overdose

FRANÇAIS :
Le problème de la surdose fatale aux opiacés est aujourd'hui largement reconnu. Dans cet article, les auteurs examinent la base pharmacologique de la dépression respiratoire consécutive à l'administration d'opioïdes. La respiration est contrôlée principalement par les centres médullaires respiratoires avec entrée périphérique à partir de récepteurs chimiques et d'autres sources. Les opioïdes entraînent l'inhibition au niveau des récepteurs chimiques via les récepteurs opioïdes u et dans la moelle via les récepteurs u et §. Il existe un certain nombre de neurotransmetteurs contrôlant la respiration dont le glutamate et GABA qui sont respectivement les principaux neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs. Ceci explique le potentiel d'interaction des opioïdes avec les benzodiazépines et l'alcool : les deux substances facilitent l'effet inhibiteur du GABA au niveau du récepteur GABAa, tandis que l'alcool diminue aussi l'effet excitateur du glutamate au niveau des récepteurs NMDA. L'héroïne, le principal opiacé impliqué dans la surdose mortelle, a trois métabolites actifs. La variation, due aux facteurs génétiques, dans la formation de ces métabolites et l'usage d'autres drogues peut expliquer la différence de sensibilité à la surdose. Le degré de tolérance détermine aussi le risque car la tolérance à la dépression respiratoire est limitée, et peut être plus faible que la tolérance aux effets euphoriques ou autres. Une conséquence possible est un risque relativement élevé de surdoses chez les usagers d'opioïdes expérimentés. Tandis que l'administration d'un agoniste modifie la fonction du récepteur, les changements (habituellement en sens opposé) résulte aussi de l'usage d'antagonistes. Le potentiel d'extrême sensibilité aux opioïdes consécutive à une période d'administration d'antagonistes tels que la naltrexone justifie de nouvelles investigations. Alors que notre compréhension de la base pharmacologique de la dépression respiratoire liée aux opiacés a progressé, une meilleure compréhension du rôle des métabolites de l'héroïne, des interactions entre les différentes drogues et leur tolérance serait d'une très grande utilité pour nous aider à mieux répondre à ce problème. (Résumé de la revue)
ENGLISH :
There has been increasing recognition of the problem of fatal opioid overdose. This review examine pharmacological basis of respiratory depression following opioid administration. Respiration is controlled principally through medullary respiratory centres with peripheral input from chemoreceptors and other sources. Opioids produce inhibition at the chemoreceptors via u opioid receptors and in the medulla via u and § receptors. While there are a number of neurotransmitters mediating the control of respiration, glutamate and GABA are the major excitatory and inhibitory neurotransmitters, respectively. This explains the potential for interaction of opioids with berizodiazepines and alcohol: both benzodiazepines and alcohol facilitate the inhibitory effect of GABA at the GABA(A) receptor, while alcohol also decreases the excitatorv effect of glutamate at NMDA receptors. Heroin and methadone are the major opioids implicated in fatal overdose. Heroin has three metabolites with opioid activity. Variation in the formation of these metabolites due to genetic factors and the use of other drugs could explain differential sensitivity to overdose. Metabolites of methadone contribute little to its action. However, variation in rate of metabolism due to geneticfactors and other drugs used can modify methadone concentration and hence overdose risk. The degree of tolerance also determines risk. Tolerance to respiratory depression is less than complete, and may be slower than tolerance to euphoric and other effects. One consequence of this may be a relatively high risk of overdose among experienced opioid users. While agonist administration modifies receptor function, changes (usually in the opposite direction) also result from use of antagonists. The potential for supersensitivity to opioids following a period of administration of antagonists such as naltrexone warrants further investigation. While our understanding of the pharmacological basis of opioid-related respiratory depression has advanced, better understanding of the role of heroin metabolites, the metabolism of methadone, drug interactions and tolerance would all be of considerable value in knowing how best to respond to this problem. (Author' s abstract)