Population-based pharmacokinetic approach for methadone monitoring of opiate addicts : potential clinical utility

FRANÇAIS :
Buts : il est prouvé que les mesures de méthadone plasmatique peuvent être utiles pour ajuster la posologie au cours du traitement de maintenance à la méthadone des usagers dépendants des opiacés. Cependant, à ce jour la cinétique de la méthadone a été peu étudiée. Les auteurs décrivent la concentration dans le temps de la méthadone chez 35 opiomanes. Sujets : des doses orales de méthadone ont été données à 24 hommes et 11 femmes toxicomanes fréquentant un centre de traitement communautaire. Mesures : les concentrations de méthadone dans le plasma ont été mesurées par la chromatographie liquide (hplc). Procédures : les données «concentration et temps» ont été recueillies auprès des patients recevant de la méthadone orale de manière à décrire la cinétique complexe du produit en tenant compte de sa demi-vie particulièrement longue. Résultats : l'auto-induction du métabolisme de la méthadone a été démontrée et les auteurs ont observé que l'élimination de la méthadone était significativement plus faible (p<0,05) chez les opiomanes au début du traitement (demi-vie moyenne : 128 heures) que chez ceux qui avaient atteint un niveau stable (demi-vie moyenne : 48 heures). Les données ont fourni la base d'un modèle pharmacocinétique utilisable comme outil clinique en association avec les mesures sanguines chez les patients en maintenance à la méthadone. Conclusions : à l'aide de la surveillance des dosages dans le sang combinée à l'application pronostique de Bayesian, il serait possible de prédire les oscillations de méthadone sur 24 heures. Ce modèle permet d'utiliser un échantillon peu important, et deux échantillons de sang sont suffisants pour définir l'accommodation du patient. Les échantillons randomisés au cours du traitement pourraient être utilisés pour évaluer le dosage de méthadone en comparant les mesures prédites et les mesures observées pour chaque individu. L'outil clinique pourrait donc aider à détecter l'inadaptation de la posologie (échec à consommer la totalité de la dose quotidienne prescrite) et la mauvaise compliance (due à l'ingestion de méthadone illicite) ainsi que l'échec thérapeutique dû aux interactions médicamenteuses. Cette approche pharmacocinétique s'avère être un outil d'un bon rapport coût/efficacité pour superviser le dosage de la méthadone. (Résumé de la revue)
ENGLISH :
Aims. There is evidence that plasma methadone measurements may be of benefit in dosage adjustment during methadone maintenance treatment for opiate dependence. However, to date the kinetics of oral rac-methadone have been poorly characterized. We describe plasma methadone concentration-time data collected from 35 opiate addicts. Subjects. Oral doses of rac-methadone were given to 24 male and 11 female addicts attending a community-based drug treatment centre. Measurements. Plasma methadone concentrations were measured by liquid chromatography (HPLC). Procedures. Plasma concentration-time data were collected from patients prescribed oral rac-methadone in order to describe the complex kinetics of the drug incorporating its long elimination half-life. Findings. Auto-induction of methadone metabolism was demonstrated and it was observed that clearance of methadone was significantly lower (p < 0.05) in opiate addicts at the start of treatment (median elimination hatf-life, 128-hours) than in those who had reached steady-state (median elimination half-life, 48 hours). Our data has provided the basis for a population-based pharmacokinetic (POP-PK) model which is intended for use as a clinical tool in association with plasma measurements in methadone maintenance patients. Conclusions. Using plasma monitoring in combination with the application of Bayesian forecasting it should be possible to predict through levels of methadone during daily dosing. The model is able to utilize sparse sampling, and two blood samples are expected to be sufficient to define patient compliance. Random samples during treatment could be used to assess methadone dosing by comparing predicted with observed measurements for each individual. The clinical tool could therefore help to detect incomplete (failure to consume the whole daily dose as prescribed) and poor (due to ingestion of extra illicit methadone) compliance as well as therapeutic failure due to drug-drug interactions. Targeting resources in this way could be a cost-effective tool for supervision of methadone dosing. (Author' s abstract)